6月5日，广医-广州健康院联合生科院、广州国家实验室、中国科学院广州生物医药与健康研究院、中山大学以及中国科学院昆明动物研究所等单位的联合研究团队在勐腊病毒研究中取得进展。相关成果以Cryo-EM structures of Měnglà virus GP reveal combined Ebola- and Marburg-like epitope masking strategies for antibody evasion为题，发表于国际学术期刊PNAS（美国国家科学院院刊）。该研究揭示了勐腊病毒（Měnglà virus, MLAV）糖蛋白（GP）同时具有埃博拉病毒（Ebola virus, EBOV）和马尔堡病毒（Marburg virus, MARV）样结构特征，并阐明了其通过“表位遮蔽”机制逃避广谱中和抗体识别的分子基础。

EBOV和MARV均属于丝状病毒（filoviruses），可引发严重的病毒性出血热，是目前已知致死率较高的烈性病毒。近年来，非洲地区埃博拉疫情反复出现，丝状病毒的防治研究受到公共卫生领域的广泛关注。MLAV是近年来在我国云南省发现的一种蝙蝠源丝状病毒。此前研究表明，MLAV与EBOV和MARV类似，均依赖宿主细胞内的尼曼-匹克病C1蛋白（Niemann-Pick disease type C1 protein, NPC1）作为受体介导细胞入侵，提示其在理论上可能具备跨种传播潜力。因此，深入解析MLAV GP的结构与免疫学特征，并评估其能否被现有广谱中和抗体识别与中和，对于开发针对MLAV的治疗性抗体和疫苗具有重要意义。

丝状病毒表面的GP是病毒进入宿主细胞的“钥匙”，也是抗体识别和疫苗设计的重要靶点。为揭示MLAV GP的结构特征，研究团队利用冷冻电镜技术，首次解析了MLAV GP以及其与MARV广谱中和抗体MR191的复合物结构。

研究发现，尽管MR191抗体能够识别MLAV GP上保守的受体结合位点（RBS），但其对MLAV的中和能力明显减弱，相较于MARV下降约600倍。进一步研究表明，MLAV GP具有类似EBOV的“Cap”样结构，该结构如同“保护罩”一样覆盖在RBS上方，从而阻碍抗体有效结合。

此外，研究还发现，多种靶向EBOV GP腰部区域的广谱中和抗体难以有效识别MLAV GP。结构分析显示，MLAV GP的腰部区域具有类似MARV的结构特征，可对相关识别GP腰部表位的广谱中和抗体形成空间位阻，从而削弱抗体结合。同时，MLAV GP上相应抗体结合表位的氨基酸序列与EBOV相比保守性较低，进一步降低了抗体识别和结合能力。

近年来，开发能够同时中和多种丝状病毒的“广谱中和抗体”已成为该领域的重要研究方向。然而，该研究表明，即使是目前被认为具有广谱中和活性的抗体，在面对MLAV时仍可能失效。这说明，虽然不同丝状病毒的表面糖蛋白（GP）作为中和抗体的主要靶标具有一定结构相似性，但其抗原性仍存在显著差异，并可通过独特的结构特征产生空间位阻，遮蔽关键抗体表位，从而逃避抗体识别。研究认为，MLAV GP代表了一类兼具EBOV和MARV抗体遮蔽特征的独特GP，其结构特征对现有广谱中和抗体的设计与开发提出了新的挑战。该研究不仅加深了人们对丝状病毒GP结构多样性及抗体逃逸机制的认识，也为未来开发真正意义上的“泛丝状病毒”抗体和疫苗提供了重要研究基础。

广医-广州健康院联合生科院、广州国家实验室、广州健康院联合培养博士研究生王龙雨，广州医科大学博士研究生邹彬倩为论文的共同第一作者。广州健康院、广州国家实验室熊晓犁研究员，广州健康院何俊研究员，广州医科大学附属第一医院、广州国家实验室杨子峰教授，中山大学附属第七医院张影研究员为本文的共同通讯作者。广医-广州健康院联合生科院为第一署名单位。

该研究得到中国科学院昆明动物研究所杨兴娄研究员，广州国家实验室陈新文研究员、赵金存教授以及石正丽研究员等的大力支持。该工作获得国家自然科学基金、国家重点研发计划、国家中医药多学科创新团队项目、广州国家实验室研发项目以及广东省科技计划项目等资助支持。

原文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2529436123?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org&rfr_dat=cr_pub++0pubmed