1月5日，来自广州医科大学附属第三医院、上海交通大学医学院附属胸科医院、美国德克萨斯大学西南医学中心（UTSW）以及法国巴黎西岱大学（Université de Paris Cité）等多家机构的联合研究团队，在《细胞》（Cell）发表题为Extracellular GPX4 Impairs Antitumor Immunity via Dendritic ZP3 Receptors 的研究论文。该研究系统揭示了一种限制铁死亡诱导抗肿瘤免疫反应的关键分子机制，为提升肿瘤治疗疗效、优化联合治疗策略提供了理论新基础和潜在新型干预靶点。

广州医科大学附属第三医院DAMP中心柳娇研究员为论文第一作者和并列通讯作者。上海交通大学医学院附属胸科医院王佳谊教授为主要通讯作者，美国德克萨斯大学西南医学中心唐道林教授和法国巴黎西岱大学Guido Kroemer教授也是并列通讯作者。

铁死亡并非天然“免疫激活”：关键免疫抑制信号获首次鉴定

铁死亡（ferroptosis）是一种由铁依赖性脂质过氧化驱动的调控性细胞死亡形式，近年来被广泛认为具有重要的抗肿瘤治疗潜力。但本研究发现与凋亡、坏死性凋亡或铜死亡等细胞死亡方式相比，经铁死亡诱导的肿瘤细胞在激活抗肿瘤免疫方面反而表现出相对较弱的免疫原性。

研究团队通过系统比较不同细胞死亡方式的免疫效应发现肿瘤细胞在发生铁死亡过程中会特异性释放谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）。不同于细胞内抑制脂质过氧化的经典功能，细胞外GPX4发挥了“免疫抑制型损伤相关分子模式（DAMP）”的作用，从而限制铁死亡所诱导的抗肿瘤免疫反应。

GPX4–ZP3轴抑制树突状细胞代谢与T细胞活化

机制研究表明，释放到细胞外的GPX4可直接结合树突状细胞（DC）表面的ZP3受体，激活cAMP–PKA信号通路，从而抑制树突状细胞糖酵解代谢，阻断其成熟和抗原呈递功能，最终削弱CD8⁺T细胞有效活化和抗肿瘤免疫应答。

多种小鼠肿瘤模型中阻断GPX4–ZP3相互作用可显著增强铁死亡诱导的抗肿瘤免疫反应并显著提高化疗、放疗及免疫化疗的治疗效果。该免疫增强效应高度依赖 CD8⁺T细胞，提示GPX4–ZP3轴在调控抗肿瘤免疫中具关键作用。

明确的临床相关性：关联治疗耐药与不良预后

胰腺癌患者样本分析发现对一线化疗方案不敏感的患者，其血清GPX4水平显著升高，同时肿瘤组织中DC细胞ZP3表达明显增强。进一步基于TCGA数据库的分析显示ZP3在多种实体瘤中高表达，并与患者不良生存结局显著相关。这些结果表明GPX4–ZP3轴不仅是铁死亡免疫调控的关键分子通路，同时具有治疗反应预测指标和临床预后生物标志物的潜在价值。

研究意义：拓展铁死亡研究范式 推动肿瘤联合治疗

该研究首次提出并系统阐明了一项全新概念：铁死亡可通过释放特定免疫抑制型DAMP信号从而“限制肿瘤免疫原性”。这一发现拓展了铁死亡在肿瘤生物学与肿瘤免疫领域的研究范式。

研究团队指出，靶向GPX4–ZP3通路有望作为铁死亡诱导治疗的重要免疫增敏策略，为未来肿瘤化疗、放疗与免疫治疗的联合应用提供全新优化方向。

该研究还得到了广州医科大学第三附属医院蔡秀桃、林俊豪、张振辉、周其乐，上海交通大学医学院附属胸科医院马丽芳、张骁、缪雅悠，美国德克萨斯大学西南医学中心张若曦、余春华、杨颖伊、康睿，法国巴黎西岱大学刘鹏，中南大学湘雅二医院谢阳春，密歇根大学Daniel J. Klionsky的支持。

柳娇研究员（前排中）及其科研团队

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867425013789