哺乳动物包括人出生后卵母细胞数目不再增加，卵母细胞在生长过程中快速转录生成并存储大量母源mRNA，但是这些mRNA处于翻译抑制状态；当卵母细胞生长到足够大小后转录沉默；恢复减数分裂后mRNA开始降解但发生翻译激活。形成这种特殊翻译规律的机制一直未被阐明。已有的研究中主要集中RNA结合蛋白等表达水平的时期特异性变化来解释，但没有得到很好的答案。事实上，RNA的调控依赖于RNA结合蛋白与RNA自身的双向协同作用，而RNA的高级结构（如G-四链体，RNA G4）可能在其中扮演关键角色。然而，由于微量测序技术手段的限制目前对RNA结构如RNA G4在卵母细胞成熟过程中的动态变化及其功能机制仍知之甚少。

近日，广医-广州生物院联合生科院沙倩倩团队在Nucleic Acids Research（《核酸研究》）上发表题为RNA G-quadruplex removal promotes a translational switch after meiosis resumption的文章。该研究针对卵母细胞样本量少的特点，开发了低输入、高灵敏度的G4-LACE-seq技术，成功在小鼠卵母细胞中绘制了全转录组RNA G4s的动态分布图谱。研究发现，RNA G4在卵母细胞的母源转录本中广泛分布，尤其在非翻译区（UTR）富集，并且在减数分裂恢复后会发生全转录组范围的去折叠。由于RNA和DNA 去折叠通常由相同的酶调控，因此传统基因敲除策略会同步影响卵母细胞中RNA G4与DNA G4稳定性，团队使用合作者开发的RNA G4小分子配体BYBX能够特异性稳定卵母细胞中的RNA G4，并发现RNA G4稳定会破坏纺锤体组装和减数分裂细胞周期进程，证实了G4在RNA转录后调控的重要作用。

团队发现经BYBX处理后RNA G4s的积累削弱了大量 RBPs 与 mRNA 的结合，尤其是与翻译起始相关的RBPs。结合超灵敏翻译组测序技术(Ribo-lite) 进一步证实，UTR区域的RNA G4在减数分裂过程中的去折叠失败，将抑制转录本的整体翻译效率。这种由RNA G4累积导致的翻译水平低和发育缺陷在解旋酶DHX36的作用下能够发生部分逆转，表明RNA G4在调控卵母细胞翻译激活过程中的重要性。

该研究通过开发新技术创新性研究rG4、引入小分子化合物以及采用多维度的研究方法，系统地揭示了mRNA二维结构（尤其是rG4结构）在翻译调控中的重要作用。这些研究成果不仅为理解mRNA结构与功能的关系提供了新的理论依据和方法，还为基于RNA结构的药物开发提供了新的思路和工具。小分子化合物BYBX特异性结合RNA结构不仅避免了传统方法中对DNA G-四链体（dG4）的干扰，还能够实时监测rG4结构的变化。小分子化合物具有较好的穿透性等优势，解决了卵母细胞具有透明带，核酸和蛋白不容易进入的缺陷，为开发基于RNA结构的新型药物提供新的方向。

广医-广州生物院联合生科院与广东工业大学生物联合培养硕士生卢琼雯、广州医科大学原科研助理刘绍源为文章的并列第一作者。广医-广州生物院联合生科院为本文第一完成单位。