本网讯 近期，广医二院神经科学研究所廖卫平教授团队在遗传学专业期刊《Genes & Diseases》在线发表了最新研究成果《CSMD1 is a causative gene of developmental and epileptic encephalopathy and generalized epilepsies》。该研究首次揭示补体调控基因CSMD1变异可导致发育性癫痫性脑病（developmental and epileptic encephalopathy，DEE）和特发性全面性癫痫（idiopathic generalized epilepsy，IGE），进一步明确了CSMD1基因与癫痫的相关性。

发育性癫痫性脑病是一组神经发育障碍疾病，通常在生命早期起病，表现为频繁的全面性癫痫发作、脑电图异常和发育迟缓或倒退，预后较差。特发性全面性癫痫多在儿童或青少年期发病，表现为强直阵挛发作、失神发作或肌阵挛发作，脑电图显示广泛性尖棘慢波综合，部分患者需要长期药物治疗。

CSMD1基因，(OMIM* 608397)，定位于8p23.2，其编码一种含有多个CUB和CCP结构域的跨膜蛋白，在人类大脑皮质和海马中高度表达。该蛋白作为C3活化的抑制剂发挥作用，参与小胶质细胞介导的突触修剪。目前该基因与人类疾病之间的关系尚不清楚，在OMIM数据库中尚无表型记载。

该研究对173例病因不明的全面性癫痫患者进行三人组全外显子测序(Trio-WES)，以廖卫平教授建立的新的候选基因筛查方法，在4例不相关的IGE家庭中检测到CSMD1基因复合杂合变异。通过中国癫痫基因1.0项目平台寻找到5例以全面性癫痫发作为特征的DEE患者存在CSMD1基因变异。DEE患者的CSMD1突变有新生变异，如果为复合杂合变异则两变异之间空间距离小或氨基酸残基极性变化大，且变异在人群中频率低。研究解释了DEE相关的严重表型。

廖卫平教授团队近年的研究发现，基因依赖时期（genetic dependent stage，GDS）与表型特征相关，包括发病年龄、进化过程和结局。CSMD1基因的表达与患儿的发病年龄普遍相关，出生前及婴儿期高表达，与发育性癫痫性脑病相关。幼儿期降低，但儿童期后明显升高，与特发性全面性癫痫相关。此外，变异的损害和诱发因素也是发病年龄的决定因素。值得注意的是，CSMD1基因在儿童期后表达增加，这可能反映了该基因功能需求/依赖的增加，是难治性癫痫的解释之一，也可能是需要长期治疗的指标。GDS与表型特征的一致性为疾病的发生发展提供了新的见解，可能有助于癫痫的基因诊断和临床管理。

该研究是中国癫痫基因1.0项目的一部分，由广州医科大学附属第二医院癫痫中心廖卫平教授团队牵头，联合北京大学人民医院秦炯教授、广东省人民医院陈永新教授、中国人民解放军联勤保障部队第九〇〇医院任榕娜教授以及山西儿童医院武运红教授共同完成，博士研究生张文君、罗胜、江密为共同第一作者，廖卫平教授和秦炯教授为共同通讯作者。

文章链接：https://doi.org/10.1016/j.gendis.2024.101473